SUKCES POLAKÓW DOTYCZĄCY MIKRO RNA
Przełom Polaków: mapa nowotworowych mutacji w genach związanych z mikroRNA
Badacze z Poznania przeanalizowali ogromną bazę danych o komórkach nowotworowych i opracowali pierwszy kompleksowy atlas tzw. somatycznych mutacji w 30 genach kodujących białka zaangażowane w powstawanie oraz funkcje mikroRNA. Czasopismo Nucleic Acid Reserach okrzyknęło te badania mianem przełomowych.
MikroRNA (miRNA), czyli krótkie cząsteczki RNA modulujące aktywność ściśle określonych jego fragmentów, spełniają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Coraz większa ilość podejmowanych badań dotyczących funkcjonowania mikroRNA w nowotworzeniu, wyraźnie wskazuje na ich ogromny potencjał w terapii onkologicznej.
W trakcie rozwoju każdego nowotworu dochodzi do gromadzenia w jego genomie tysięcy zmian – mutacji. Tylko niektóre z tych mutacji mają wpływ na rozwój nowotworu, czyli niekontrolowany wzrost i podziały komórek nowotworowych. Identyfikacja tych funkcjonalnych mutacji jest kluczowym wyzwaniem genetyki nowotworów. Pozwala ona lepiej zrozumieć procesy zachodzące w nowotworach, a czasami staje się podstawą, aby opracować nowe markery czy terapie nowotworowe.
Teraz badacze Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN – z zespołu prof. Piotra Kozłowskiego – wzięli na warsztat związane z nowotworami mutacje, za sprawą których dochodzi do błędów w komórkowej maszynerii biorącej udział w powstawaniu i regulacji mikoRNA. I sprawdzali, które z tych mutacji występują najczęściej w poszczególnych nowotworach. Opracowali w ten sposób pierwszy kompleksowy atlas mutacji w genach białek zaangażowanych w powstawanie oraz funkcje mikroRNA. Naukowcy pokazali również, które z genów są najczęściej mutowane i w których nowotworach. Pod uwagę brano tylko mutacje somatyczne, a więc te, które powstają w komórkach nowotworowych, a nie te odziedziczone po rodzicach.
MikroRNA (w skrócie również miRNA, nie należy mylić z mRNA, czyli RNA matrycowym kodującym białko) to krótkie niekodujące cząsteczki RNA. Liczą ok 20 nukleotydów ? czyli elementów składowych nici RNA (mogących występować w formie A, C, U i G). Funkcją mikroRNA jest tzw. potranskrypcyjna regulacja ekspresji większości genów. A więc kontrolowanie, czy białko kodowane przez dany gen będzie mogło powstawać w procesie translacji na matrycy mRNA. Dotąd poznano ok. 2 tys. różnych cząsteczek mikroRNA u człowieka. Wiadomo jest, że poziom wielu z tych cząsteczek znacząco się zmienia w nowotworach i że odgrywają one ważną rolę w procesie nowotworzenia.
“Niektóre mikroRNA przyspieszają nowotworzenie – są jakby pedałem gazu dla nowotworu, a inne są jego hamulcem” – mówi w rozmowie z PAP prof. Piotr Kozłowski.
W swojej pracy naukowcy z Poznania wykorzystali dane zebrane w repozytorium The Cancer Genome Atlas (TCGA). Są tam zebrane dane o ponad 10 tys. próbek pobranych z 30 najczęstszych typów nowotworów.
Uzyskane wyniki poszerzają wiedzę na temat mutacji występujących w poszczególnych nowotworach i mogą przydać się badaczom czy lekarzom prowadzącym badania nad tymi konkretnymi nowotworami. Dla nich cenna będzie informacja, które mutacje mają związek z cechami nowotworów. Z mapy skorzystać też mogą badacze, zainteresowani poszczególnymi enzymami biorącymi udział w obróbce miRNA w komórce. Dla nich spektrum zidentyfikowanych mutacji może reprezentować naturalne modele badawcze poszczególnych enzymów.
Publikacja, która ukazała się w prestiżowym czasopiśmie naukowym Nucleic Acids Research https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1223, została uznana przez redakcję tego czasopisma za przełomową. Autorkami pracy były również dr Paulina Gałka-Marciniak, dr Martyna Urbanek-Trzeciak oraz Paulina Nawrocka.
“My jako pierwsi pokazaliśmy precyzyjne mapy mutacji nowotworowych w genach biorących udział w powstawaniu mikroRNA, a jednocześnie pokazaliśmy, jaki jest efekt tych mutacji na poziom mikroRNA w komórce nowotworowej. W niektórych przypadkach wskazaliśmy również efekty kliniczne takich mutacji – pokazaliśmy np. ich wpływ na szanse pacjenta na przeżycie” – podsumowuje prof. Piotr Kozłowski.
Występujące u człowieka geny miRNA regulują w przybliżeniu 30% wszystkich genów kodujących białka. Spośród genów, których ekspresja zależna jest od miRNA, wiele koduje białka ważne w procesach takich jak proliferacja czy różnicowanie, a sama ekspresja licznych miRNA jest tkankowo-specyficzna, co sugeruje zaangażowanie tych cząsteczek w organogenezę.
Odkrycie tych małych, jednoniciowych cząsteczek RNA, zmieniło sposób postrzegania procesu nowotworzenia. Obecnie wiadomo już, że zbyt niski bądź zbyt wysoki poziom ekspresji danego miRNA może mieć istotne znaczenie w rozwoju nowotworu. Różne typy nowotworów charakteryzują się odmiennym wzorem ekspresji cząsteczek miRNA. Co istotne, pomiar ilości zaledwie kilku różnych miRNA lepiej określa typ nowotworu niż pomiar poziomu ekspresji 16000 różnych cząsteczek mRNA ? to wskazuje na istotną rolę miRNA w procesie nowotworzenia i daje potencjalną możliwość wykorzystania miRNA w diagnostyce. Nadekspresja miRNA może być spowodowana amplifikacją, demetylacją wysp CpG w rejonie promotorowym genu oraz nieprawidłowym działaniem czynników transkrypcyjnych, co skutkuje rozregulowaniem procesu transkrypcji. Delecje, całkowity lub częściowy brak ekspresji czynników transkrypcji oraz wyciszanie epigenetyczne mogą powodować zmniejszenie poziomu ekspresji supresorowych cząsteczek miRNA.
Wykazano, że geny dla mikroRNA często zlokalizowane są w miejscach łamliwych chromosomów (fragile sites) lub w ich pobliżu. W efekcie uszkodzeń genomu, takich jak translokacje, delecje, amplifikacje, integracje obcego DNA, np. wirusa HPV (human papilloma virus) wpływają nie tylko na ekspresję genów białek będących supresorami nowotworzenia, ale również na ekspresję mikroRNA [5]. Różnorodność genów regulowanych przez miRNA sprawia, że w kontekście rozwoju nowotworu cząsteczki te mogą zachowywać się jak onkogeny i jak supresory transformacji. Przyjęto zatem pojęcie onkomirów, czyli mikroRNA funkcjonujących jako propagatory lub supresory procesu nowotworzenia.
Opracowanie: mb| COCOMAC.PL
Źródła: Biotechnologia pl | Nauka w Polsce | PAP
